“Farmaco per alcolisti distrugge il tumore” – la scoperta casuale dei ricercatori

Pubblichiamo un abstract a cura di  Jocelyn Kaiser (staff writer for Science magazine), informalmente tradotto dalla staff del Crarl, per facilità di consultazione ed approfondimenti successivi.

 

Farmaco per alcolisti distrugge il tumore” – la scoperta casuale dei ricercatori
Riscoperto un vecchio farmaco per l’alcolismo nel trattamento del cancro.

All’età di 38 anni, il tumore al seno di una paziente si era diffuso alle sue ossa, una tipica fatale evoluzione del tumore. La paziente diventò alcolizzata e i suoi medici interruppero ogni trattamento per il cancro, dandole invece un farmaco che scoraggiasse l’assunzione di alcol. Morì 10 anni dopo, in seguito ad una caduta da una finestra sotto effetto dell’alcol. L’autopsia rivelò qualcosa di inaspettato: il tumore alle ossa era scomparso, lasciando solo alcune cellule tumorali nel midollo.

Questo caso clinico del 1971, insieme a numerosi studi di laboratorio, ha suggerito che il farmaco disulfiram, utilizzato da 60 anni, che provoca una sensazione di malessere dopo l’assunzione di piccole quantità di alcol, potrebbe anche contrastare il cancro. Ora, i ricercatori hanno finalmente capito come: bloccando una molecola che fa parte di un processo di eliminazione dei rifiuti cellulari.

Questo documento risolve un enigma esistente da decenni nella ricerca sul cancro”, afferma l’onco-biologo Michele Pagano della New York University School of Medicine di New York, che non è stato coinvolto nello studio.

A partire dagli anni ’70, gli scienziati scoprirono che il disulfiram uccideva le cellule tumorali e rallentava la crescita del tumore negli animali. In un piccolo studio clinico pubblicato nel 1993, fu dimostrato che il disulfiram aumentava la sopravvivenza delle donne che avevano rimosso il tumore. Tuttavia, da allora il disulfiram non ha suscitato molta attenzione per trattamento del cancro, in parte per via del disaccordo tra gli scienziati sul meccanismo d’azione.

In questo nuovo studio, un team danese-ceco-statunitense ha confermato gli effetti antitumorali del farmaco utilizzando il registro unico del cancro in Danimarca – i ricercatori hanno incrociato i dati di oltre 240.000 casi diagnosticati tra il 2000 e il 2013 con i dati dei farmaci assunti da ciascun paziente. Su oltre 3000 pazienti trattati con disulfiram, il tasso di mortalità dovuta al cancro è stato più basso del 34% per i 1177 pazienti che hanno continuato ad assumere il farmaco, rispetto a quelli che lo hanno sospeso come riportato dalla prestigiosa rivista scientifica Nature. Il disulfiram e’ risultato una arma efficace contro il cancro con benefici simili verso il tumore alla prostata, al seno, al colon ed a tutti i tumori in generale.

I ricercatori hanno anche confermato che il disulfiram rallenta la crescita dei tumori al seno nei topi, in particolare se combinato con il rame, fatto già noto nel migliorare la sua azione antitumorale. I ricercatori hanno poi dimostrato che quando nei topi il disulfiram viene assorbito, il suo principale metabolita, il ditiocarb, forma un complesso con il rame che blocca il meccanismo utilizzato dalle cellule per eliminare le proteine mal ripiegate e non necessarie. “Tutto è congelato“, afferma l‘onco-biologo Jiri Bartek del Danish Cancer Society Research Center di Copenaghen, uno degli autori dello studio. In parte a causa del conseguente accumulo di proteine, le cellule tumorali sono sottoposte a stress e muoiono.

Sebbene alcuni farmaci antitumorali approvati e altri in fase di sviluppo interferiscano con lo stesso processo di rimozione delle proteine, noto come sistema ubiquitina-proteasoma, il disulfiram agisce solo contro uno specifico complesso molecolare all’interno di questo meccanismo. Questo potrebbe spiegare perché è così efficace, dice Pagano. Il team di Bartek ha anche risolto un altro quesito: come mai le cellule normali non vengono danneggiate dal disulfiram, anche quando i pazienti la prendono per anni. Per ragioni non chiare, il metabolita di rame è 10 volte più abbondante nel tessuto tumorale rispetto ad altri tessuti sani.

Nonostante il caso clinico del 1971, il disulfiram probabilmente “non è una cura” per la maggior parte dei malati di cancro, chiarisce l’onco-biologo Thomas Helleday del Karolinska Institute di Stoccolma. Tuttavia, il farmaco potrebbe aiutare a prolungare la vita dei pazienti con tumore in metastasi -ci sono già state delle evidenze in tal senso in un piccolo studio sul cancro del polmone, quando il farmaco viene utilizzato in combinazione con la chemioterapia. Bartek e collaboratori stanno avviando degli studi per verificare la combinazione disulfiram-rame come trattamento per tumori metastatici della mammella e del colon e per il glioblastoma, un tipo di tumore al cervello.

Trovare un nuovo utilizzo per un farmaco già approvato è molto appetibile dal momento che tale molecola ha già superato i test di sicurezza. Tuttavia, “l’industria farmaceutica probabilmente  non sarà interessata” allo sviluppo del disulfiram per il trattamento del cancro perché non esiste la possibilità di brevettare il farmaco, afferma Bartek. Tuttavia, se gli studi clinici in corso forniranno prove convincenti, sottolinea Halleday, gli oncologi potrebbero andare avanti e prescriverlo comunque come trattamento poco costoso.


An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment

By Jocelyn Kaiser Dec. 6, 2017 , 1:00 PM

By age 38, the patient’s breast cancer had spread to her bones, a typically fatal turn of events. She became an alcoholic, and her doctors stopped all cancer treatment, instead giving her a drug to discourage her drinking. She died 10 years later, after an inebriated fall from a window. But an autopsy revealed something unexpected: Her bone tumors had melted away, leaving only a few cancer cells in her marrow.

That 1971 case report, along with numerous lab studies, have suggested that the 6-decade-old drug disulfiram, which makes people feel sick from drinking small amounts of alcohol, might also be a cancer fighter. Now, researchers have finally figured out how—by blocking a molecule that is part of a process that gets rid of cellular waste.

“This paper solves a puzzle that has persisted in cancer research for decades,” says cancer biologist Michele Pagano of New York University School of Medicine in New York City, who was not involved in the study.

Starting in the 1970s, scientists found that disulfiram killed cancer cells and slowed tumor growth in animals. It increased survival in women who had breast tumors removed in a small clinical trial published in 1993. But since then, disulfiram hasn’t gotten much attention for treating cancer, partly because scientists disagreed about how it worked.

In the new study, a Danish-Czech-U.S. team first firmed up the drug’s anticancer effects by combing through Denmark’s unique cancer registry—more than 240,000 cases diagnosed between 2000 and 2013, along with data on the medications each patient took. Of the more than 3000 patients taking disulfiram, the cancer death rate was 34% lower for the 1177 who stayed on the drug compared with those who stopped taking it, the researchers report today in Nature. The drug was an equal opportunity anticancer weapon; its benefits held for prostate, breast, and colon cancer, as well as cancer overall.

The researchers also confirmed that disulfiram slows the growth of breast cancer tumors in mice, particularly if combined with a copper supplement, which was already known to enhance its effects. They then showed that when the mice broke down disulfiram, its main metabolite, ditiocarb, forms a complex with copper that blocks the machinery that cells use to dispose of misfolded and unneeded proteins. “Everything is frozen,” says cancer biologist Jiri Bartek of the Danish Cancer Society Research Center in Copenhagen, a co-leader of the study. Partly because of the resulting protein buildup, the cancer cells become stressed and die.

Although some approved cancer drugs and others in development interfere with the same protein cleanup process, known as the ubiquitin-proteasome system, disulfiram targets only a specific molecular complex within this machinery. That could explain why it is so effective, Pagano says. Bartek’s team also solved another puzzle—why normal cells aren’t harmed by disulfiram, even when patients take it for years. For unclear reasons, the copper metabolite is 10 times more abundant in tumor tissue compared with other tissues, the group found.

Despite the compelling 1971 anecdote, disulfiram probably “is not a cure” for most cancer patients, cautions cancer biologist Thomas Helleday of the Karolinska Institute in Stockholm. However, the drug could help extend the lives of patients with metastatic cancer—it’s already shown evidence of doing so when combined with chemotherapy in a small lung cancer trial. Bartek and collaborators are now launching trials to test a disulfiram-copper combo as a treatment for metastatic breast and colon cancers and for glioblastoma, a type of brain cancer.

Finding a new use for an approved drug is appealing because the compound has already passed safety testing. However, “big pharma probably won’t be interested” in developing disulfiram for cancer because there’s no patent protection on the drug, Bartek says. Still, if the pending clinical trials provide convincing evidence, Halleday points out, oncologists could go ahead and prescribe it anyway as an inexpensive treatment.